冷凍幹燥機幹燥前後常見問題總結

1 噴瓶現象  

  噴瓶是影響凍幹製劑外觀質量的重要因素，噴瓶的原因主要在三個(ge) 方麵，藥液中的氣泡、預凍、幹燥速率。  

  製品在分裝過程中，當灌裝機溶液分注入瓶中時，由於(yu) 液體(ti) 流速較快，形成一定量的氣泡存在於(yu) 瓶內(nei) 液體(ti) 中，此時應將裝瓶液體(ti) 放置一定時間讓氣泡充分逸出，否則旗袍被凍結在製品內(nei) 部，當升華過程抽真空減壓時，氣體(ti) 逸出帶有部分製品黏附於(yu) 瓶壁上。  凍結過程預凍溫度不夠低或保持時間不夠長，未能使溶液全部固化，真空升華幹燥時，溶液的溫度至共晶點時，溶液和水同時結晶析出，液體(ti) 沸騰，造成噴瓶。應嚴(yan) 格控製預凍溫度，預凍溫度比共晶點溫度要低15攝氏度保持2~3h，就可以保證凍實。  

  升溫過快造成製品上下溫差過大，下部製品的結晶不是從(cong) 固體(ti) 到氣體(ti) 升華，而是從(cong) 固體(ti) 、液體(ti) 到氣體(ti) 蒸發，形成噴瓶。這樣就造成製品上不均勻、疏鬆，呈海綿狀的理想外觀，下部則呈硬結和不規則的空穴，嚴(yan) 重時可造成產(chan) 品報廢。因此應該嚴(yan) 格控製升華幹燥階段特別是在共晶點附近的升溫速率，均勻且不宜過快。

2 結晶  

  冷凍幹燥機在預先冷卻時箱內(nei) 有許多水分結霜於(yu) 隔板上，產(chan) 品進箱時，霜從(cong) 隔板中掉入產(chan) 品中結晶中心，從(cong) 而使產(chan) 品結晶。產(chan) 品預先加塞或加蓋，或者產(chan) 品進箱後再開機預凍。zui近可能在研究全自動冷凍幹燥機，實現凍幹後自動壓塞，同時期待著此設備能夠解決(jue) 不提前半壓塞，解決(jue) 結晶問題。 

3 掉底  

  掉底發生在預凍抽空階段，一般是未凍實的液體(ti) 於(yu) 真空下快速蒸發，沸騰放熱時發生。放熱時產(chan) 品本身溫度急降，達到共晶點溫度，於(yu) 瓶底接觸的擱板層並沒有以上蒸發冷凍特性，玻瓶承*短時間的如此大的溫度。所以預凍階段要凍實。 

4 破瓶  

  玻璃瓶在均勻受熱或受冷在一定溫度下是不破碎的，但在不同部位施加不同溫度形成一定溫差，就會(hui) 破碎。所以要縮小玻瓶各部分的溫差，在凍幹曲線上體(ti) 現的是縮小隔板溫度曲線和樣品溫度曲線之間的溫度線差異。要控製樣品溫度和隔板溫度的溫差小於(yu) 20℃，既縮短了凍幹周期，也解決(jue) 了破瓶和脫底現象。當然破瓶也和瓶子質量還有冷凍幹燥機性能有關(guan) 。 

5 產(chan) 品上升  

  與(yu) 真空度有關(guan) ，升華過程中，泵組真空度很大時，突然大開大蝶閥，箱內(nei) 真空度會(hui) 大幅上升，從(cong) 而導致產(chan) 品上升，在操作過程中先慢慢打開大蝶閥，再開羅茨泵。 

6 分層  

  在升華過程中，停機10min以上或幹燥箱漏氣會(hui) 導致分層，產(chan) 品進箱時減檢查密封條有沒有老化，在四周塗上真空脂。停電或斷電後應立即關(guan) 閉真空閥碟，讓產(chan) 品處於(yu) 真空狀態。 

7 產(chan) 品外觀  

  產(chan) 品外觀良好表現在顏色均勻、孔隙致密、保持凍幹前體(ti) 積、性狀基本不變、形成海綿狀塊狀結構。  有時產(chan) 品出箱前質量看上去很好，出箱不久就萎縮了，或出現空洞、碎塊。主要因為(wei) 產(chan) 品幹燥不*，還殘存冰晶、出箱後產(chan) 品的溫度壓力均處於(yu) 共熔點以上，冰融化成水，水被周圍的已幹物質吸收，產(chan) 生空洞萎縮現象。幹燥不*就是幹燥時間不夠長或溫度太低，或兩(liang) 者都有；要不然就是凍結速率太快、晶粒太細，使升華速率變慢；或者凍結不*；或凍幹後成品密封不好吸收了空氣中的水分而發生萎縮，可采用充氮氣方法。  

  產(chan) 品出箱時是間隙很大的骨架結構，甚至是絨毛狀結構，出箱後絨毛狀結構物質很快消散。原因是產(chan) 品配方中所含的固體(ti) 物質少，凍結時自由水結成冰，所占體(ti) 積大，升華後形成的空隙也很大，可有用的成分在升華時隨水蒸氣一起分散，形成毛絨狀物質，一遇空氣會(hui) 吸水蒸氣而消失，應加入適量填充劑來解決(jue) 。  

  產(chan) 品出箱時，出現泡坑、幹縮、塌陷、空洞等缺陷。原因是凍結溫度過高，或時間太短，產(chan) 品為(wei) *凍結；或幹燥階段溫度過高，壓力過大。使部分產(chan) 品融化所致。在尚未凍牢就抽真空升華，外部壓力迅速降低引起鼓泡；熔化了的產(chan) 品產(chan) 生蒸汽濃縮，就會(hui) 萎縮；部分未幹產(chan) 品加熱劇烈而熔化，將會(hui) 使已幹物體(ti) 熔化 而成空洞塌陷。因此一定要凍實，升華不能超過產(chan) 品的共晶點溫度和崩解溫度。  產(chan) 品在深度方向上顏色和孔隙不均勻，由於(yu) 分裝後擱置時間過長，溶液中部分物質析出或不能溶解成分發生沉澱。  

  產(chan) 品外觀的影響因素還包括溶液濃度、放氣速度。溶液濃度一般控製在10~15%之間，小於(yu) 5%的要加賦形劑，濃度太高的話應控製厚度，一般在10~15mm。若溶液濃度大於(yu) 30%但是，則製品易出現萎縮、塌陷、不飽滿的情況。另外，幹燥時凍結的表麵zui先脫水形成結構致密的幹燥外殼，下麵升華的水蒸氣從(cong) 已幹燥表層的分子之間的間隙逸出。這時如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在幹燥層停滯時間長，使部分已幹燥藥物逐漸潮解，會(hui) 使製品體(ti) 積收縮，外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低於(yu) 4%，在抽真空時，藥物會(hui) 隨水蒸氣一起飛散；或在幹燥後變成絨毛狀的鬆散結構，在解除真空後，這種結構的物質會(hui) 消散，使製品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低，使製品疏鬆易引濕，同時由於(yu) 比表麵積過大，使製品容易萎縮，幹燥的成品機械強度過低，一經振動即分散成粉末而粘附於(yu) 瓶壁。在凍幹工藝方麵，如果藥液厚度大於(yu) 20mm，幹燥時間延長，也會(hui) 造成產(chan) 品外觀不合格。另外，在開始凍結時降溫速度快，使製品形成細結晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發掉，製品會(hui) 逐漸潮解致使體(ti) 積收縮而造成外形不飽滿或形成團狀。如果凍結速度過慢，冰晶成長時間較長，則易發生濃縮，致使藥物與(yu) 溶劑分離、成品結構不均勻。措施：合理設計凍幹溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為(wei) 宜，*濃度在10%~15%。若濃度低於(yu) 4%，可適當添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若濃度較高時，則必須控製凍幹製品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍幹過程中降溫速度應控製在每小時降低5℃~6℃。在一期升華幹燥階段，製品溫度應低於(yu) 共熔點，升溫不宜快，控製在每小時5℃左右。如果加熱過快，在製品有大量水分時，溫度超過其共熔點，就會(hui) 導致製品溶化，外觀出現缺陷。在二期升華階段，雖然此時製品中含水量已較低，升溫速度可以適當提高，但要將溫度控製在安全溫度以下，否則會(hui) 有結塊。另外，製品包裝的氣密性不好，在有效期內(nei) 也會(hui) 出現外觀不合格甚至內(nei) 在質量不合格。